CDE就《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》公开征求意见

2023年06月30日 10:20:17来源：制药网点击量：39126

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　　【制药网政策法规】抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugate，ADC)经过一百多年的研发和技术迭代，进入了高速发展阶段。近年来，全球已批准15个ADC药物上市，国内也有1个本土创新ADC药物获批上市，并有数十个ADC药物获批开展临床研究。目前，国内外尚无ADC产品针对CMC部分的指导原则，为规范和指导抗体偶联药物的研发和申报，6月21日，国家药监局药审中心网站发布了《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则(征求意见稿)》(以下简称《征求意见稿》)。征求意见时限为自发布之日起一个月。

　　据悉，《征求意见稿》介绍了该指导原则的适用范围、ADC产品药学研究的一般原则，阐述了风险评估与控制、生产用物料、生产工艺、质量研究与质量控制、稳定性研究、包装及密封容器系统等相关关注点。

　　根据《征求意见稿》，该指导原则主要适用于由抗体/抗体片段和有效载荷(如小分子细胞毒药物)通过连接子偶联而成的 ADC 产品。其他偶联药物如抗体偶联核素药物、多肽偶联药物、抗体寡核苷酸偶联药物等也可参考本指导原则。

　　ADC 产品作为创新性抗体药物，研发和生产需遵循药物研发的一般规律，在保证临床基本安全性的前提下逐步完善、持续优化。据悉《征求意见稿》除说明了ADC产品的一般要求外，还分别列举了其在临床试验申报阶段、临床试验期间、研发期间、上市申请阶段等不同研发阶段的考虑。

　　如《征求意见稿》指出，临床试验申报阶段，应重点关注影响临床安全性的因素，并基于产品特点和生产工艺对杂质进行有效控制。临床试验期间，基于工艺开发和对产品质量属性的理解，需逐步确认关键工艺步骤和工艺参数、生产过程中的控制项目和关键质量属性等，建立稳定的生产工艺和完善的质量控制体系。研发期间，原材料、生产工艺、质量标准等可能会随着工艺开发或优化发生变更。ADC 产品结构、生产工艺和供应链等的复杂性对评估变更的潜在影响提出了额外的挑战，变更计划的评估和实施应更为谨慎。

　　对于生产用物料，《征求意见稿》指出，主要指 ADC 产品生产过程中使用的所有物料，包括起始物料、生产过程中使用或添加的物料(如培养基及其添加成分、纯化试剂、偶联试剂、偶联酶等)、辅料以及生产用耗材(如培养袋、储液袋、移液管路、滤膜等)等。生产用物料与产品的质量、安全性和有效性密切相关，应建立良好、规范的质量管理体系，并参照《中国药典》等相关要求基于风险评估原则进行控制。

　　在生产工艺上，《征求意见稿》指出，ADC 产品的生产工艺通常涉及裸抗生产、有效载荷/连接子生产、ADC 原液生产和 ADC 制剂生产等多个生产环节。应遵循药物生产工艺开发的一般规律，基于对目标产品质量属性的理解，结合生产工艺与质量之间的相关性，逐步完善工艺，完成从实验室到商业化规模生产的开发过程，逐步确定关键质量属性、工艺步骤和关键工艺参数。

　　在质量研究方面，《征求意见稿》指出 ADC 产品质量研究包括有效载荷/连接子/有效载荷-连接子部分、裸抗部分和 ADC 原液/制剂部分，原液和制剂之间若存在质量特性的差异，应分别取样进行研究。

　　质量研究需选择代表性批次(如非临床研究批次、临床研究批次和(或)商业化工艺批次等)和/或适当生产阶段的样品作为研究对象，采用先进的分析方法进行研究，研究项目需全面、充分，尽可能涵盖所有可能与产品安全性、有效性相关的项目。分析方法还应关注样品的处理和分析过程，避免样品预处理等分析过程对产品质量产生影响，导致分析结果无法代表样品的实际质量。

　　《征求意见稿》还明确，稳定性研究是贯穿整个药品研发、上市以及上市后质量研究的重要内容，是产品有效期设定的依据，为产品的生产工艺、制剂处方、包装材料等方面提供依据，同时也是产品质量标准制定的基础。稳定性研究可参照《生物制品稳定性研究技术指导原则(试行)》和 ICH Q5C、ICH Q1A 等指导原则的相关要求开展，并应符合《中国药典》中“生物制品贮藏和运输规程”相关规定的要求。

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